0. TL; DR

HyperTMO (Trusted Multi-Omics integration framework based on Hypergraph convolutional network) 是一个用于患者分类的、基于超图卷积网络的可信多组学整合框架。在构建好的超图上，HyperTMO使用超图卷积网络来提取每种组学数据的分类证据，然后利用证据理论对来自不同组学的证据进行整合。

作者在TCGA (BRCA)和ROSMAP数据集上，使用mRNA表达、DNA甲基化和miRNA表达数据，对HyperTMO进行了评估。实验结果表明，在乳腺癌亚型分类和阿尔茨海默病分类任务中，HyperTMO的性能显著优于其他SOTA方法。

1. 背景介绍

整合来自mRNA、DNA甲基化、miRNA等多个分子层面的数据，来对癌症等复杂疾病进行亚型分类，已经成为精准医疗的核心。近年来，基于深度学习，特别是图神经网络（GNN）的方法，如MOGONET和MoGCN，在这一领域取得了显著的成功。

这些方法通过为每个组学数据构建样本相似性网络（图），并利用GCN来同时学习样本的特征和图的拓扑结构，从而获得了比传统方法更优的性能。然而，它们仍然面临着两大挑战：

图表示的局限性：传统的图结构，其“边”只能连接两个节点。这意味着它们只能捕捉样本之间成对的关系。在复杂的生物系统中，多个样本可能因为共同的生物学特性而形成一个小团体，这种高阶的关联，是普通图无法直接表示的。
信息融合的不确定性：现有的晚期整合（late integration）方法，通常是先为每个组学训练一个分类器，然后通过某种方式（如加权平均、投票）来融合它们的预测结果。这种融合方式往往是“启发式”的，它没有一个统一的理论框架来处理不同预测之间的冲突和不确定性。

为了克服这两大挑战，作者提出了一个全新的框架HyperTMO。它从两个方面进行了根本性的创新：

从图到超图：使用超图来代替传统的图，以捕捉样本间更复杂的高阶关联。
从投票到证据：使用证据理论来代替传统的融合策略，以一种更严谨、更可信的方式来整合来自不同组学的信息。

2. HyperTMO 方法

HyperTMO的框架由三大核心组件构成：超图构建、超图卷积网络（HGCN）证据提取，以及可信多组学整合分类器。

2.1 超图构建与表示

一个超图 $H = (V, E)$ 由顶点集 $V$ 和超边集 $E$ 组成。与普通图不同，一条超边（hyperedge）可以连接任意多个顶点。

HyperTMO将每个样本（病人）视为一个顶点。超边的构建基于k近邻（KNN）算法：对于每个样本，将其与特征空间中余弦相似度最高的k个邻居（包括自身）连接起来，共同构成一条超边。

通过这种方式，作者为每一种组学数据都构建了一个独立的超图结构，它通过**关联矩阵（incidence matrix） $H$ 来表示。

\[H(v,e) = \begin{cases} 1, & \text{if } v \in e \\ 0, & \text{otherwise} \end{cases}\]

2.2 超图卷积网络 (HGCN) 提取证据

在构建好超图后，HyperTMO为每个组学模态都使用一个独立的HGCN，来学习其特征表示，并提取分类证据。

与GCN中使用的图拉普拉斯算子类似，作者首先为超图定义一个拉普拉斯算子，用于在卷积操作中传递信息。

\[L_h = D_v^{-1/2} G D_e^{-1} G^T D_v^{-1/2}\]

这里的$D_v$和$D_e$分别是顶点和超边的度矩阵，$G$是关联矩阵。

HGCN通过堆叠多个超图卷积层来进行学习。每一层的传播规则定义为：

\[HGConv^{(l+1)} = \sigma(L_h \cdot HGConv^{(l)} \cdot Z^{(l)})\]

其中，$HGConv^{(l)}$ 是第l层的节点表示，$Z^{(l)}$ 是可学习的权重矩阵。通过这个操作，每个节点的特征都会根据超图所定义的高阶邻域关系进行更新。

HGCN的最终输出 $F_o$，是一个n x b的矩阵（n为样本数，b为类别数），它被视为组学o为每个样本属于每个类别所提供的证据（evidence）。

2.3 可信多组学整合分类器

HyperTMO没有直接使用HGCN的softmax输出，而是将其视为证据，并用证据理论进行可信的融合。

作者首先将HGCN输出的证据 $F_o$，通过Dirichlet分布，转换为两个关键参数：置信度 $p_{ij}^o$ 和不确定性 $u_i^o$。

\[\alpha_o = F_o + 1 \\ p_{ij}^o = \frac{\alpha_{ij}^o}{\sum_j \alpha_{ij}^o}, \quad u_i^o = \frac{b}{\sum_j \alpha_{ij}^o}\]

其中 $p_{ij}^o$ 表示组学o认为样本i属于类别j的概率（置信度）。$u_i^o$ 表示组学o对样本i进行分类的总体不确定性。如果所有类别的证据值都很低，不确定性就高。

在得到每个组学的置信度和不确定性后，作者使用Dempster-Shafer (D-S)证据理论中的组合规则，来迭代地融合它们。例如，融合两个组学（m和m+1）的证据，得到新的置信度$P_{2m+2}$和不确定性$U_{2m+2}$的规则如下：

\[P_{2m+2} = \frac{P_{2m+1}U_{2m} + P_{2m}U_{2m+1} + P_{2m+1}P_{2m}}{1 - \sum_{i \ne j} p_{i}^{2m+1} p_{j}^{2m}}\\ U_{2m+2} = \frac{U_{2m+1}U_{2m}}{1 - \sum_{i \ne j} p_{i}^{2m+1} p_{j}^{2m}}\]

分母中的 $\sum_{i \ne j} p_{i}^{2m+1} p_{j}^{2m}$ 是一个冲突因子（conflict factor），它衡量了两个组学预测结果之间的冲突程度。当冲突很大时，融合结果的不确定性会相应增加。

通过这种方式，HyperTMO能够以一种有坚实理论基础的方式，来处理不同组学间的预测不一致和不确定性。

模型的总损失函数 $L_{overall}$，是所有组学特异性HGCN的损失和最终融合后的损失之和。每个部分的损失 $L_{TMO}$，又由正确分类损失 $L_{right}$ 和一个动态加权的错误分类损失 $L_{wrong}$ 组成，后者用于处理分类不确定性。

\[L_{overall} = \sum_{i=1}^N \left[ L_{TMO}(\alpha_{inter}^i) + \sum_{o=1}^O (L_{TMO}(\alpha_o^i)) \right]\]

3. 实验分析

作者在两个真实的癌症和神经退行性疾病数据集（BRCA, ROSMAP）上，对HyperTMO的性能进行了全面的评估，并与MOGONET, MoGCN等多种SOTA方法以及传统机器学习方法进行了比较。

3.1 实验一：与SOTA方法的性能比较

在ROSMAP（二分类）和BRCA（多分类）两个数据集上，HyperTMO在所有评估指标（ACC, F1, AUC）上均显著优于所有其他七种比较方法。例如，在BRCA数据集上，HyperTMO的ACC达到了0.858，比次优的MOGONET（0.815）高出超过4.3%。在ROSMAP数据集上，其AUC更是达到了0.900。