MOGAT：使用图注意力网络的改进多组学整合框架.

0. TL; DR

MOGAT 是一种利用图注意力网络（Graph Attention Network, GAT）的多组学整合方法，多头注意力机制能通过为特定样本的邻近样本分配独特的注意力系数，从而更有效地提取信息。

MOGAT的框架整合了多达八种不同的数据类型，包括了以往研究中经常被忽略的长链非编码RNA（lncRNA）表达数据，提供了更全面的生物学视角。作者通过一项预测乳腺癌亚型的案例研究，来评估MOGAT的性能。结果表明，MOGAT的表现优于SOTA的多组学整合方法。

1. 背景介绍

在多组学整合的浪潮中，图神经网络（GNNs），特别是图卷积网络（GCNs），已经成为一种强大的工具。通过将每个病人（样本）视为一个节点，并根据他们在特定组学数据上的相似性构建一个病人相似性网络（patient similarity network），GCN能够同时利用病人的分子特征和病人间的群体结构信息，从而学习到更有效的特征表示。MOGONET和SUPREME等SOTA方法就是这一范式的成功代表。

然而，GCN存在一个固有的局限性：在其最经典的形式中，它对一个中心节点的所有邻居节点是一视同仁的。在聚合邻居信息时，它通常只考虑了图的拓扑结构（如节点的度），而没有考虑不同邻居对于中心节点可能具有不同的重要性。

在生物医学应用中，这种“一视同仁”的假设可能并不合理。例如，在预测一个病人的癌症亚型时，与他具有相似预后或治疗反应的另一个病人的信息，显然比其他病人的信息更具参考价值。

为了解决这个问题，作者将目光投向了图注意力网络（Graph Attention Network, GAT）。GAT的核心思想是，在信息聚合过程中，引入自注意力（self-attention）机制，为中心节点的每一个邻居都学习一个动态的、个性化的注意力权重。这使得模型能够“重点关注”那些更重要的邻居，而“忽略”那些不太相关的邻居。

此外，作者还注意到，现有的多组学整合研究往往忽略了一类重要的分子：长链非编码RNA（lncRNA）。lncRNA在基因表达和表观遗传调控中扮演着关键角色，将其纳入整合分析，有望为我们提供新的生物学洞见。

基于这两点考虑，作者开发了MOGAT。它旨在将GAT的强大能力引入到多组学整合领域，并通过整合包括lncRNA在内的八种数据类型，实现更智能、更全面的癌症亚型预测。

2. MOGAT 方法

MOGAT的核心是一个基于图注意力网络（GAT）的框架，它为每一种组学数据独立地学习特征表示，然后将这些表示融合后用于下游的分类任务。

2.1 数据准备与网络构建

MOGAT整合了多达八种不同的数据类型，包括临床信息（CLI）、拷贝数变异（CNA）、共表达模块（COE）、mRNA表达（EXP）、lncRNA表达（LNC）、DNA甲基化（MET）、miRNA表达（MIR）和单核苷酸变异（MUT）。

作者对每种数据类型都进行了细致的预处理和特征选择（如使用Boruta算法），构建了最终用于模型输入的特征矩阵。

对于每一种组学数据，作者都构建一个独立的病人相似性网络。网络中的每个节点代表一个病人（样本）。节点间的边基于它们在该组学上的特征相似性来构建。对于连续型数据，使用皮尔逊相关性（Pearson’s correlation）；对于二元数据（如突变），使用杰卡德相似系数（Jaccard similarity）；对于混合型临床数据，使用高尔距离（Gower metric）。

为了使网络稀疏化，作者只保留每个节点与其top 3最相似的邻居之间的连接。

2.2 图注意力网络 (GAT)

这是MOGAT与基于GCN的方法最本质的区别。GAT通过自注意力机制，为每个节点的邻居动态地分配不同的重要性。

对于一个中心节点$i$和它的一个邻居节点$j$，它们之间的注意力系数**（attention coefficient） $c_{ij}$，是通过一个单层的前馈神经网络计算得到的。该网络的输入是两个节点特征向量 $x_i$ 和 $x_j$ 经过一个共享的线性变换 $W$ 后的拼接。

\[c_{ij} = \text{LeakyReLU}(a^T [Wx_i \| Wx_j])\]

这里的$a$ 是一个可学习的权重向量。$c_{ij}$ 直观地衡量了节点$j$的特征对于节点$i$的“重要性”。

为了使不同节点间的注意力系数可比，作者使用softmax函数对一个节点$i$的所有邻居$j$（$j \in N_i$）的注意力系数进行归一化，得到最终的注意力权重 $\alpha_{ij}$。

\[\alpha_{ij} = \text{softmax}(c_{ij}) = \frac{\exp(c_{ij})}{\sum_{k \in N_i} \exp(c_{ik})}\]

节点$i$的最终更新后的表示 $h_i$，是其所有邻居节点的特征（经过线性变换W后）的加权和，权重即为上述计算出的注意力权重 $\alpha_{ij}$。

\[h_i = \sum_{j \in N_i} \alpha_{ij} W x_j\]

通过这个过程，模型能够“智能地”决定在更新一个节点的表示时，应该更多地“关注”哪些邻居。在实际应用中，MOGAT还采用了多头注意力（multi-head attention），即并行地学习多组不同的注意力权重，并将它们的结果拼接起来，以获得更稳定、更丰富的特征表示。

2.3 分类与训练

对于每一种组学数据，作者都使用一个独立的GAT模型来学习其病人嵌入。然后，将从八种组学数据中学到的所有嵌入向量拼接起来，形成一个最终的、整合了多组学信息的特征表示。这个表示被输入到一个多层感知机中，进行最终的癌症亚型分类。

GAT和MLP的训练是分开的。作者首先独立地训练好每个组学的GAT模型，然后固定GAT的参数，再训练下游的MLP分类器。

3. 实验分析

作者通过一个TCGA-BRCA（乳腺癌）亚型分类的案例研究，全面地评估了MOGAT的性能，并与MOGONET和SUPREME等SOTA方法进行了比较。

3.1 实验一：与SOTA方法的性能比较

作者通过留一法来评估每种组学数据的贡献。结果显示，整合所有八种组学数据时，模型的性能最佳。移除mRNA表达（EXP）数据对性能的负面影响最大，说明EXP是信息量最大的模态；而移除miRNA表达（MIR）数据的影响最小。

这些结果有力地证明，MOGAT通过其GAT架构，能够比基于GCN的SOTA方法更有效地整合多组学信息。

3.2 实验二：可视化分析

作者使用PCA和tSNE对学习到的GAT嵌入和原始特征进行了降维可视化。

这直观地证明了，MOGAT学习到的嵌入表示，确实比原始数据更能捕捉到区分不同癌症亚型的潜在生物学结构。

3.3 实验三：生存分析

作者进一步探究了学习到的GAT嵌入是否具有临床预后价值。作者使用这些嵌入来构建风险评分模型，并将病人分为高风险和低风险组，进行生存分析。

这个实验有力地证明，MOGAT学习到的嵌入不仅在分类任务上表现出色，还富含与病人预后高度相关的临床信息，具有巨大的潜在应用价值。