使用图卷积网络进行疾病预测：自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病的应用.

paper：Disease Prediction using Graph Convolutional Networks: Application to Autism Spectrum Disorder and Alzheimer’s Disease

0. TL; DR

本文提出了一个通用的框架，该框架利用Graph Convolutional Networks (GCNs) 来利用影像和非影像信息，可用于大规模人群的脑部分析。该框架将人群表示为一个稀疏图，其中图的节点与基于影像的特征向量相关联，而表型信息则被整合为边的权重。

作者在两个大型、多样化的数据集ABIDE和ADNI上对该框架进行了广泛的评估，分别用于预测自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder）和向阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease）的转化。通过深入分析框架中每个组成部分（如特征选择策略、图结构、模型参数）对疾病预测性能的影响，并与多种基线方法进行比较，作者证明了该框架的优越性。

1. 背景介绍

随着ADNI、ENIGMA和INDI等大规模协作项目的推进，研究人员可以获取到海量的影像、遗传、表型和行为数据。如何利用这些数据来发现新的生物标志物并更好地理解疾病机制，对计算模型提出了新的要求。模型需要能够表示大规模的人群，同时利用所有可用的影像模态和额外的非影像数据源。

Graphs（图）为建模个体（作为nodes，节点）及其之间的关联或相似性（作为edges，边）提供了一个强大而直观的方式。在医学图像分析中，基于图的模型已被广泛用于监督学习（如分类）和无监督学习（如流形学习、聚类）。然而，以往的方法存在一些局限性：

忽略个体特征：许多基于图的方法通过成对相似性来概括所有可用信息，从而消除了个体的特征和特性。
忽略个体间交互：另一些方法（如线性分类器）仅依赖于每个受试者的影像特征向量，未能捕捉受试者或其扫描之间的相互作用和相似性。

近年来，Convolutional Neural Networks (CNNs) 因其能够利用图像特征和空间上下文信息而取得了巨大成功。然而，传统的CNN主要应用于规则的网格结构（如2D或3D图像），无法直接扩展到不规则的图结构。

Graph Convolutional Networks (GCNs) 的出现解决了这个问题。特别是spectral graph convolutional networks，它借鉴了图信号处理领域的概念，将图空间域中的卷积操作视作图谱域（傅里叶域）中的乘法操作，从而在理论上严谨地将CNN推广到不规则图。

受此启发，作者首次将GCN应用于群体水平的医学应用，特别是用于人群的脑部分析和疾病诊断。其核心思想是：将人群建模为一个稀疏图，其中每个节点代表一个受试者（或一次扫描），并关联一个从影像数据中提取的特征向量；而边的权重则编码了受试者之间的成对相似性，这些相似性由辅助的表型数据（如年龄、性别）定义。然后，将这个人群图（population graph）作为GCN的输入，以半监督的方式进行训练，从而对未标记的节点（即诊断未知的受试者）进行分类。

作者的核心假设是：整合临床专业知识，即那些已知与特定病理相关的非影像信息，来建模受试者之间的相似性，可以改善学习到的图像特征表示，并提升分类性能。

2. 方法介绍

作者提出的方法流程如图所示。其核心是将疾病诊断问题建模为一个图上的节点分类任务，其中图的构建和用于分类的GCN模型是两个关键部分。

2.1 人群图的构建 (Population graph construction)

构建一个能够准确解释受试者及其特征向量之间相似性的人群图至关重要。一个不恰当的图结构甚至可能损害分类性能。

图中的每个节点$v$代表一次影像采集$A_v$（对于纵向数据，一个受试者可以有多个节点），并关联一个从该影像数据中提取的C维特征向量$x(v)$。特征向量纯粹从影像数据中提取。

ADNI数据集：使用138个分割脑区的体积作为特征。
ABIDE数据集：使用从rs-fMRI数据计算的功能连接矩阵的向量化（上三角元素）作为特征。由于维度过高，作者还探索了多种降维策略（RFE, PCA, MLP, Autoencoder）。

图的邻接矩阵$W$旨在通过非影像的表型信息来建模节点间的相似性。其权重计算公式为：

\[W(v, w) = \text{Sim}(A_v, A_w) \sum_{h=1}^{H} \gamma(M_h(v), M_h(w))\]

其中$\gamma$是一个衡量表型度量$M_h$之间距离的函数。

对于categorical（分类）信息（如性别），$\gamma$是Kronecker delta函数，即如果两个受试者性别相同，则权重增加。
对于quantitative（定量）信息（如年龄），$\gamma$是一个单位阶跃函数，即如果年龄差小于某个阈值$\theta$，则权重增加。

$\text{Sim}(A_v, A_w)$是一个相似性度量。

ABIDE数据集：使用基于特征向量相关性距离的高斯核函数：

\[\text{Sim}(A_v, A_w) = \exp\left(-\frac{[\rho(x(v), x(w))]^2}{2\sigma^2}\right)\]

ADNI数据集：为了利用纵向信息，作者设计了一个特殊的相似性函数，旨在强调同属于一个受试者的多次扫描之间的强相似性：

\[\text{Sim}(A_v, A_w) = \lambda \quad \text{with} \quad \begin{cases} \lambda > 1 & \text{if } S_v = S_w \\ \lambda = 0 & \text{otherwise} \end{cases}\]

2.2 使用GCN进行图标记

在构建好人群图后，作者使用GCN对其进行半监督分类。

谱图卷积 (Spectral graph convolutions)

该方法基于谱图理论，将空间域的图卷积通过图傅里叶变换（GFT）转换到谱域（傅里叶域）进行计算。

标准化的图拉普拉斯算子定义为$L = I_N - D^{-1/2} W D^{-1/2}$，其中$W$是邻接矩阵，$D$是度矩阵。$L$可以被特征分解为$L=U \Lambda U^T$。

对于图上的一个信号$x \in \mathbb{R}^N$（在作者的应用中，这是所有节点某一维度的特征值），其图傅里叶变换 (GFT)定义为$\hat{x} = U^T x$，逆变换为$x = U \hat{x}$。

信号$x$与一个在谱域中定义的滤波器$g_\theta$的卷积，可以表示为谱域中的乘积：

\[g_\theta * x = U g_\theta(\Lambda) U^T x\]

其中，$g_\theta(\Lambda)$是作用在特征值上的滤波函数。直接计算这个操作的复杂度很高。

为了降低计算复杂度并使滤波器具有局部性，作者使用$K$阶截断的切比雪夫多项式来近似$g_\theta(\Lambda)$。这使得卷积操作仅依赖于节点的$K$-hop（K阶）邻居。

GCN模型架构

作者使用的GCN模型架构如图所示。模型由$L$个隐藏的图卷积层组成，每个卷积层后接一个ReLU激活函数。输出层后接一个softmax激活函数，用于分类。

模型以整个人群图作为输入，在训练集的标记节点上计算交叉熵损失，并反向传播梯度。测试集中的未标记节点虽然不参与损失计算，但它们在训练过程中会作为邻居节点影响标记节点的卷积结果，因此这是一种半监督的学习方案。

3. 实验分析

作者在ABIDE和ADNI两个大型数据库上进行了10折交叉验证实验，系统地评估了模型各个组成部分的影响，并与其他基线方法进行了比较。

3.1 ABIDE 特征选择策略

由于ABIDE的原始特征维度非常高（6105维），作者首先评估了四种不同的特征选择/降维策略：RFE, PCA, MLP, 和Autoencoder (AE)。

PCA表现最差。作者认为，这是因为PCA是线性方法，表达能力有限，且在训练集上捕获的方差可能不适用于异质性很强的测试集。
MLP在特征数量较少（250）时表现最好，但随着特征数量增加，性能下降，这可能是因为过拟合。
AE在特征数量为500和1000时表现最佳。
RFE的性能随着特征数量增加而提升，并在2000个特征时达到最佳。

综合来看，作者选择了RFE策略并将特征数量定为2000。

3.2 多项式阶数K的影响

$K$决定了图卷积滤波器的感受野大小（即考虑几阶邻居）。作者测试了$K$从1到5的取值。

在ABIDE和ADNI两个数据集上，都观察到了相似的模式：当$K=1$时，性能最差，因为感受野太小，无法有效利用邻域信息。随着$K$的增加，性能提升，通常在$K=3$或$K=4$时达到最佳。当$K$继续增加到5时，性能开始下降，这可能是因为过大的感受野在有限的训练数据下导致了过拟合。这表明，选择一个合适的感受野大小对于GCN的性能至关重要。

3.3 图构建策略的影响

为了证明精心构建的phenotypic graph（表型图）的优越性，作者将其与多种基线图结构进行了比较，包括k-nearest neighbours (knn) 图、complete图（全连接图）、all图（基于特征相似性加权的全连接图）和random图。

在ABIDE和ADNI两个数据集上，phenotypic graph在$K \ge 2$时都取得了最佳的性能。knn图和random图表现最差，因为它们未能捕捉到受试者之间有意义的相似性。complete图和all图的性能介于两者之间，表明即使图结构不是最优，利用所有节点间的交互也比使用稀疏的、无意义的连接要好。这些结果有力地支持了作者的核心假设：利用非影像的表型信息来构建图结构，能够显著提升GCN的分类性能。

3.4 表型度量的影响

作者进一步探究了用于构建phenotypic graph的不同表型度量组合对性能的影响。

在ADNI上一个有趣的发现是，使用AGE作为表型度量会降低性能。而利用纵向信息的Similarity度量和APOE4基因信息则能显著提升性能。最佳性能（80%准确率）由Similarity + SEX + APOE4的组合获得。

在ABIDE上，不同表型组合的性能差异不大。SITE（采集站点）信息对于提升AUC有帮助。AGE同样对性能有负面影响。最佳性能（70%准确率）由SEX + SITE + Sim的组合（即默认图）获得。

3.5 与其他方法的比较

最后，作者将最佳配置的GCN模型与Ridge分类器、随机森林和MLP等基线方法进行了比较。

在ABIDE数据集上（a, b），GCN (best) 的性能（准确率70.4%, AUC 0.75）显著优于所有基线方法，并超越了当时state-of-the-art的66.8%。
在ADNI数据集上（c, d），GCN的优势更加明显。其最佳准确率达到80.0%，AUC达到0.88，比表现最好的基线方法MLP高出近10%，同样超越了当时的state-of-the-art。

这些结果最终证明了作者提出的GCN框架在疾病预测任务中的强大能力。