G-MIND: 用于生物标志物识别与疾病分类的端到端多模态影像遗传学框架.
0. TL; DR
G-MIND (Genetic and Multimodal Imaging data using Neural-network Designs) 架构旨在通过整合多模态数据来识别可解释的生物标志物并进行疾病分类。模型的核心由一个编码器、一个解码器和一个分类器组成。编码器学习一个在所有输入数据模态（如fMRI和SNP数据）之间共享的非线性子空间。分类器和解码器作为正则化器，确保这个低维编码能够捕捉患者和对照组之间的预测性差异。
作者在一个包含两种fMRI范式和Single Nucleotide Polymorphism (SNP) 数据的精神分裂症（schizophrenia）研究中评估了该模型。通过10折交叉验证，G-MIND不仅取得了比基线方法更好的分类准确性，而且其性能还能很好地泛化到一个在不同地点采集的第二数据集。
1. 背景介绍
自闭症和精神分裂症（schizophrenia）等神经精神障碍通常以认知和行为缺陷为特征，同时这些疾病也显示出很高的遗传性。这表明，基因型（genotypic）变异与观察到的表型（phenotypic）特征之间存在着重要联系。理解这种关系可能有助于发现靶向生物标志物，并最终开发出更好的治疗方法。
非侵入性技术，如functional MRI (fMRI) 和Single Nucleotide Polymorphism (SNP) 分析，被广泛用于捕捉大脑活动和遗传变异。然而，由于这些数据固有的复杂性、高维度以及我们对它们之间潜在关系的有限了解，将它们整合到一个统一的框架中非常困难。
影像遗传学（Imaging-genetics）已成为一个日益流行的研究领域，旨在连接这些模态。现有的数据驱动方法大致可分为三类：
- 多元正则化回归：这类方法利用稀疏性来识别可解释的生物标志物，但它们通常不结合临床诊断，导致识别出的标志物可能与疾病的预测性差异不符。
- 相关性分析：这类方法（如CCA）旨在识别遗传变异和量化性状之间的关联，但其表示很少受到临床因素的指导，且难以扩展到两种以上的数据模态。
- 概率建模和字典学习：这些生成式模型难以整合额外的数据模态。
此外，这些经典方法都面临一个共同的挑战：处理缺失数据。随着大数据集的普及，数据模态缺失的问题愈发突出。传统的做法是直接移除数据不完整的受试者，但这会造成信息浪费。
上述局限性促使作者转向深度学习，特别是自编码器架构。其优势在于：
- 易于扩展：通过增加新的编码器-解码器分支，可以自然地整合新的数据模态。
- 轻松处理缺失数据：只需在训练时“冻结”网络中受影响的部分即可，无需改变整个模型和优化过程。
- 数据驱动的特征空间：潜层编码提供了一个可用于分类的数据驱动特征空间，摆脱了对手工特征的依赖。
- 临床可解释性：通过引入分类器，可以引导autoencoder提取代表疾病差异的、具有临床可解释性的特征。
基于此，作者提出了G-MIND框架，旨在从神经影像和遗传学数据中识别用于疾病诊断的预测性生物标志物。
2. G-MIND 框架
G-MIND的核心思想是利用一个耦合的自编码器和分类器来学习一个在所有输入模态间共享的、能够代表群体差异的潜层空间。其整体架构如图所示。
输入与表示
对于受试者$n$，输入包括两种影像模态$i_1^n, i_2^n$（如两种fMRI范式的激活图）和SNP基因型数据$g^n$。$y^n$是二元类别标签（患者或对照组）。
影像数据维度为$\mathbb{R}^{R \times 1}$（$R$是ROI数量），遗传数据维度为$\mathbb{R}^{G \times 1}$（$G$是SNP数量）。
重要性特征选择
为了让模型自动选择重要的输入特征，作者没有使用固定概率的standard Bernoulli dropout，而是采用了一种learnable dropout layer。
作者使用Gumbell-Softmax分布来对伯努利随机变量进行连续松弛。这使得dropout的概率可以通过反向传播进行学习。对于每个模态$m$和患者$n$，都会采样一个随机的丢弃掩码$z_m^n$。以影像模态$i1$为例，其掩码的计算公式为：
\[z_{i1}^n = \sigma \left( \frac{\log(p_{i1}) - \log(1-p_{i1}) + \log(u_{i1}^n) - \log(1-u_{i1}^n)}{t} \right)\]其中$p_{i1}$是特征被选中的概率向量，这是模型需要学习的参数。$u_{i1}^n$是从均匀分布$Uniform(0,1)$中采样的随机向量。$t$是温度参数，控制松弛的程度。
为了鼓励模型选择尽可能少的特征，作者在$p_m$上加入了一个稀疏性惩罚项，即$p_{mk}$（第$k$个特征的概率）与一个小的先验概率$q$（设为0.001）之间的KL散度：$\text{KL}(\text{Ber}(q) || \text{Ber}(p_{mk}))$。
多模态潜层编码
编码器学习一个在所有数据模态间共享的非线性潜层空间。输入数据在经过dropout掩码处理后，通过一系列全连接层和PRelu激活函数进行编码。
对于受试者$n$，其最终的潜层嵌入$\ell^n$是所有可用模态编码结果的平均值：
\[\ell^n = \frac{1}{M_n} \left( E_1(i_1^n, z_{i1}^n) + E_2(i_2^n, z_{i2}^n) + E_g(g^n, z_g^n) \right)\]其中，$E_m(\cdot)$是模态$m$的编码操作，$M_n$是受试者$n$可用的数据模态数量。这种融合策略确保了即使在部分模态缺失的情况下，潜层编码的尺度也能保持一致。
数据重建
解码器从潜层表示$\ell^n$中重建原始数据，以确保编码器保留了足够的输入信息。使用全连接层、PRelu、dropouts和batchnorm进行解码。损失是输入与重建输出之间的$l_2$范数：
\[\sum_{n=1}^{N_1} ||i_1^n - D_1(\ell^n)||_2^2 + \sum_{n=1}^{N_2} ||i_2^n - D_2(\ell^n)||_2^2 + \sum_{n=1}^{N_g} ||g^n - D_3(\ell^n)||_2^2\]其中，$D_m(\cdot)$是模态$m$的解码操作。
疾病分类
网络的最后一部分是一个分类层，它利用潜层嵌入$\ell^n$进行疾病预测。这会引导learnable dropout和潜层编码去选择具有判别性的特征。使用标准的交叉熵损失：
\[-\sum_{n=1}^{N} (y^n \log(\hat{y}^n) + (1-y^n) \log(1-\hat{y}^n))\]其中，$\hat{y}^n$是预测的类别标签。
G-MIND总体目标函数
G-MIND的联合目标函数结合了上述所有部分：
\[L(i_1, i_2, g) = \lambda_1 \sum ||i_1^n - D_1(\ell^n)||_2^2 + \lambda_2 \sum ||i_2^n - D_2(\ell^n)||_2^2 + \lambda_3 \sum ||g^n - D_3(\ell^n)||_2^2 \\ - \lambda_4 \sum (y^n \log(\hat{y}^n) + (1-y^n) \log(1-\hat{y}^n)) + \lambda_5 \sum_{m=1}^3 \sum_k \text{KL}(\text{Ber}(q) || \text{Ber}(p_{mk}))\]该损失函数的加和形式使得处理缺失数据变得非常简单。例如，如果受试者$n$的$i_1^n$数据缺失，那么关于编码器 $E_1(\cdot)$和解码器 $D_1(\cdot)$的梯度将为零。信息将通过其他网络分支流入和流出潜层空间，并仅用于更新那些分支的参数。
在测试阶段，首先通过对学习到的概率掩码$p_m$进行阈值处理（$p_m > \tau_m$）来选择最重要的特征。然后，将新受试者的可用数据乘以这个阈值化的掩码，再送入编码器和分类器进行诊断。
3. 实验分析
数据与预处理
主数据集 (LIBD) 包含来自Lieber Institute for Brain Development的schizophrenia患者和对照组数据，包括两种fMRI范式（Nback和SDMT）和SNP数据。
复制数据集 (BARI) 来自意大利University of Bari Aldo Moro的数据，仅包含Nback和SNP数据，用于验证模型的泛化能力。
fMRI数据经过标准预处理流程，并使用Brainnetome图谱将激活图投影到246个皮层和皮层下ROIs。
SNP数据经过质控和插补后，计算了多基因风险评分，并最终选择了1242个与schizophrenia风险相关的独立SNPs。
模型性能
作者将G-MIND与多种基线方法进行了比较，包括Multimodal SVM、Multimodal CCA + RF（随机森林），以及两个G-MIND的消融变体（Encoder Only和Encoder+Dropout）。
G-MIND在所有评估指标上都取得了最佳性能，其准确率达到0.67，AUC达到0.68。与Encoder Only和Encoder + Dropout的比较表明，重建损失和learnable dropout层对于提升模型性能都至关重要。这证明了即使在数据缺失的情况下，G-MIND的多模态方法也能成功地从所有可用数据模态中提取对诊断预测至关重要的有意义信息。
为了展示模型的泛化能力，作者将在LIBD数据上训练好的10个模型，不经过任何微调，直接在BARI数据集上进行测试。箱线图显示，G-MIND的中位准确率最高，且分布更集中，表明其泛化性能优于所有基线方法。这是一个重要的结果，因为它显示了模型的鲁棒性，能够抵抗数据采集噪声和人群特异性噪声。
成像生物标志物分析
这两张图展示了learnable dropout概率图谱识别出的最重要的脑区。
- 对于Nback任务，重要的脑区包括superior frontal gyrus (SFG) 和 inferior frontal gyrus (IFG)，这些区域已知服务于执行认知功能。此外，还包含了与精神分裂症中改变的fronto-parietal network（额顶网络）和default mode network（默认模式网络）重叠的区域。
- 对于SDMT任务，重要的生物标志物涉及hippocampal（海马）、parahippocampal（海马旁）、superior frontal区域以及丘脑前内侧核，这些区域控制执行认知和记忆编码，同样已知在精神分裂症中受到影响。
作者使用Neurosynth平台对识别出的脑区进行功能解码，以量化它们与先前发表研究中认知状态的关联。与Nback任务相关的术语主要对应于“recognition”（识别）和“solving”（解决），而SDMT任务的脑状态则与“emotions”（情绪）和“memory encoding”（记忆编码）相关。这些结果进一步证明G-MIND能够提取与任务和疾病高度相关的潜在影像生物标志物。
遗传学生物标志物分析
该图显示了1242个SNPs的重要性图谱（由learnable dropout概率$p_g$的中位数计算）。作者对重要性排名前300的SNPs的重叠基因进行了GO富集分析。结果显示，最显著的生物过程包括nervous system development（神经系统发育）和calcium ion regulation（钙离子调节），这两者都与schizophrenia有很强的关联。
作者使用GTEx数据库分析了重要性最高的SNPs的重叠基因在不同脑组织中的表达模式。例如，LINC00599基因在脑组织中表现出高水平的表达，并且已知与schizophrenia和神经质有关。
这些发现表明，G-MIND可用于在多变量框架下探索潜在的遗传生物标志物及其相互作用。
