MultiGEOmics：通过生物信息流实现多组学基于图的整合.

• paper：MultiGEOmics: Graph-Based Integration of Multi-Omics via Biological Information Flows

0. TL; DR

MultiGEOmics 是一个图整合框架。它在图表示学习过程中，显式地融入了跨组学类型的调控信号，并对受生物学启发的组学特异性和跨组学依赖关系进行建模。

在涵盖癌症和阿尔茨海默病的11个数据集上，无论是在零、中度还是高度缺失率的场景下，MultiGEOmics都始终保持了强大的预测性能，并一致性地优于现有的SOTA方法。此外，该框架通过其注意力权重，提供了良好的可解释性，能够识别出对每个预测任务最有影响力的组学类型和特征。

1. 背景介绍

整合来自基因组、转录组、表观组等多个层面的数据，是理解复杂疾病和生命过程的关键。近年来，图神经网络（Graph Neural Networks, GNNs）因其强大的关系建模能力，在多组学整合领域备受关注。

然而，现有的GNN方法大多遵循一个共同的范式：

1. 为每一种组学数据（如mRNA, DNA甲基化等）构建一个独立的样本相似性图（sample similarity graph）。
2. 在每一个图上，独立地运行一个GNN，学习出该组学的特异性特征表示。
3. 最后，通过简单的拼接或加权平均等方式，对这些独立的特征表示进行后期融合（late fusion）。

这种策略忽略了生物学信息在不同组学层之间是流动和相互调控的这一基本事实。在真实的生物系统中，分子调控遵循着一定的层次和方向，例如从基因组的改变，到表观组的修饰，再到转录组的表达。这种跨组学调控信号（cross-omics regulatory signals），是理解整个系统的关键。而传统的后期融合方法，在特征学习阶段就将不同组学隔离开来，使得下游组学的表示学习无法从上游组学中获得指导，从而丢失了宝贵的生物学信息。

此外，数据缺失是现实世界多组学研究中一个普遍存在且难以回避的问题。许多现有方法在面对缺失数据时，要么直接放弃这些样本，要么性能急剧下降。

为了克服这两大挑战，作者提出了MultiGEOmics。它旨在通过一个中间层整合（intermediate-level integration）框架，打破不同组学间的壁垒，让信息能够在GNN的表示学习过程中，沿着符合生物学逻辑的路径，在不同组学层之间自由流动。

2. MultiGEOmics 方法

MultiGEOmics的核心是一个基于多重图（multigraph）的GNN框架，它通过一个独特的跨组学注意力机制，在表示学习的中间层实现了跨模态的信息交换。

2.1 多组学图的构建

图中的每个节点代表一个生物实体（如一个病人样本）。与普通图不同，MultiGEOmics构建的是一个多重图。对于每一种组学模态o，作者都为其构建一个独立的边集 $E_o$。边 $e_{ij}^{(o)}$ 表示样本i和样本j在组学o上的相似性。

2.2 模型架构：中间层整合的双重注意力GNN

MultiGEOmics的架构是一个包含两层GraphSAGE的GNN，其核心创新在于第一层和第二层之间的跨组学注意力模块。

组学特异性嵌入 (Omics-specific embeddings)

对于每一种组学模态o，作者首先使用一个独立的、一层GraphSAGE网络来学习其初步的节点表示 $H_o^1$。

GraphSAGE通过一个聚合-更新的过程来学习节点嵌入。一个节点的新表示，由其自身的旧表示和其邻居节点的聚合表示共同决定。

这一步只在组学内部（intra-omic）进行信息传递。

组学内自注意力 (Intra-omics attention)

为了学习每个组学内部不同特征的重要性，作者为每个组学的嵌入 $H_o^1$ 应用了一个轻量级的自注意力模块。该模块为$H_o^1$的每一个特征维度学习一个权重 $w_o$，然后将原始嵌入与权重相乘，得到加权后的嵌入 $\hat{H}_o^1$。

这有助于模型关注每个组学内部最具信息量的特征。

跨组学注意力与信息流 (Cross-omics attention)

作者首先根据已知的生物学调控逻辑，预定义一个信息流（information flow）的方向。例如，对于ROSMAP数据集，作者定义了前向流（forward flow）：DNA甲基化 → miRNA表达 → mRNA表达，和反向流（reverse flow）：mRNA表达 → miRNA表达 → DNA甲基化。

它允许不同组学的中间层嵌入（$\hat{H}_o^1$）进行方向的信息交换。信息交换不是全对全的，而是严格遵循预定义的信息流方向，通过一个标准的注意力机制来实现。

miRNA层将其自身作为Query，将其上游的DNA甲基化层作为Key和Value，进行注意力计算，得到更新后的表示 $\vec{\tilde{H}}_{miRNA}^1$。

接着，mRNA层将其自身作为Query，将更新后的miRNA层作为Key和Value，进行注意力计算，得到 $\vec{\tilde{H}}_{mRNA}^1$。

类似地，沿着反向信息流进行注意力计算，得到 $\tilde{H}_o^1$。

将前向和反向传播更新后的表示，通过Hadamard积与原始的组学特异性表示进行融合，得到最终更新的第一层嵌入 $\tilde{H}_o^1$。

通过这个过程，每个组学的表示都吸收了其上下游调控模态的信息。

最终表示与预测

将更新后的第一层嵌入 $\tilde{H}_o^1$ 输入到第二层GraphSAGE网络中，得到最终的组学特异性表示 $H_o^2$。

将所有组学的最终表示拼接起来，形成最终的、整合了多组学信息的表示 $H_{final}$，用于下游的分类任务。

2.3 处理缺失数据

MultiGEOmics处理缺失数据的能力，是其中间层信息交换设计带来的自然结果。当一个样本的某个组学数据缺失时，在第一层GNN中，其对应的节点特征为零。然而，在跨组学注意力步骤中，这个空的表示仍然可以作为Query，从其存在的上下游组学模态中拉取信息。

通过这种方式，缺失模态的表示被其邻近模态的信息所“填充”和“插补”，使得模型即使在数据不完整的情况下，也能学习到鲁棒的联合表示。作者进一步使用一个分层的VAE框架来对这个过程进行建模，通过重构损失和KL散度来优化学习过程。

3. 实验分析

作者在11个涵盖了癌症和阿尔茨海默病的数据集上，对MultiGEOmics的性能进行了全面的评估，并与多种SOTA方法进行了比较。

3.1 实验一：在完整数据上的分类性能

在与IGCN, MOGONET, SUPREME等6种GNN类方法的比较中，MultiGEOmics在TCGA-BRCA, TCGA-GBM, ROSMAP和ADNI四个数据集上，其分类性能（Macro F1和MCC）全面超越了所有其他方法。例如，在ADNI数据集上，其Macro F1达到了惊人的0.973，比次优的IGCN（0.842）高出超过13%。

这些结果一致地表明，MultiGEOmics通过其独特的生物信息流引导的整合策略，能够比现有的GNN方法学习到更具区分度的特征表示。

3.2 实验二：在缺失数据场景下的鲁棒性

作者在ROSMAP, LGG, KIPAN和BRCA四个数据集上，模拟了从10%到80%不等的缺失率，并与CLCLSA等7种能够处理不完整数据的方法进行了比较。

结果令人印象深刻。随着缺失率的增加，所有其他方法的性能都出现了不同程度的下降，特别是当缺失率超过50%时，性能急剧恶化。然而，MultiGEOmics的性能却异常稳定，即使在高达80%的数据缺失率下，其ACC, F1和AUC仍然保持在非常高的水平，并持续优于所有其他方法。

3.3 实验三：模型可解释性与生物标志物发现

通过分析模型中的组学内自注意力权重，作者能够识别出对分类任务贡献最大的top特征。

作者识别出的与AD相关的top特征，如mRNA中的NDE1, ADORA2A，miRNA中的let-7f，hsa-miR-100，以及甲基化相关基因ANGPT-2, CSMD2等，都已被大量文献报道与AD的病理机制密切相关。

通过分析跨组学注意力权重，作者还能发现具体的跨组学调控关系。例如，作者在多个癌症数据集中，识别出了“DNA甲基化/SNV → miRNA → mRNA”这样的、由同一个基因介导的完整调控链。

这些分析表明，MultiGEOmics不仅是一个高性能的预测模型，更是一个具有深度生物学可解释性的、强大的生物标志物和调控网络发现工具。

3.4 实验四：消融研究**

作者通过移除模型中的不同组件，来验证其设计的合理性。

结果显示，移除跨组学信息共享机制、或用简单的GCN替代GraphSAGE，都会导致性能显著下降。有趣的是，如果加入一个不符合生物学逻辑的反向连接（脂质组学 → 基因组），模型的性能会急剧恶化。

这些消融实验的结果，从正反两方面强有力地证明了MultiGEOmics核心设计思想的正确性：显式地、有方向地、符合生物学逻辑地建模跨组学信息流，是实现高效、鲁棒整合的关键。