Schema：度量学习实现了异质单细胞模态的可解释合成.

0. TL; DR

Schema 是一种利用有原则的度量学习（principled metric learning）策略，将每种模态都看作是对细胞间距离或相似性的一种描述。Schema通过一个二次规划（quadratic programming）公式，来计算一个最优的特征重加权方案。

通过整合基因表达和染色质可及性数据，Schema更准确地推断了细胞类型。通过融合空间位置信息，实现了对空间差异表达基因的分析。通过整合功能数据，成功估计了T细胞受体序列上的进化选择压力。

1. 背景介绍

单细胞技术的发展，让我们能够为同一个细胞同时测量不同模态的数据，比如转录组（transcriptome）、染色质（chromatin）、蛋白质（protein）。

这同时发生的多模态（simultaneous multimodal）实验，为我们提供了前所未有的机会来探索细胞的复杂性。但它也带来了一个全新的分析挑战：如何综合这些来自不同“视角”的信息？

例如，如果两个细胞在转录组上看起来很相似，但在表观遗传上却截然不同。现有的许多方法，如CCA或自编码器（autoencoders），虽然可以找到不同模态之间的共同模式，但它们往往是无约束的，容易过拟合于数据中的噪声，并且难以解释其整合过程。

为了解决这个问题，作者从度量学习（metric learning）的角度出发。度量学习是机器学习的一个分支，其核心是学习一个好的距离度量（distance metric），使得相似的样本在度量空间中更近，不相似的样本更远。

作者的核心洞察是：每一种单细胞模态，本质上都为我们提供了一种关于细胞间生物学距离的度量。那么，多模态整合的问题，就可以被重新定义为如何协调和综合这些来自不同模态的、不同的距离度量？

基于这一思想，作者开发了Schema。它旨在通过一个有原则的、带约束的优化框架，来学习一个最优的“综合距离”，从而实现对任意多组学数据的可解释性融合。

2. Schema 方法

Schema的核心思想非常直观：选择一个最信任的参考模态，然后通过借鉴其他次要模态的信息，来修正这个参考模态的距离度量，但前提是这种修正不能过度扭曲参考模态的原始结构。

2.1 多模态综合即度量学习

研究人员首先需要指定一个主要/参考模态（primary/reference modality），这通常是信息最丰富、最可靠的模态（如RNA-seq）。其余的一个或多个模态则被视为“次要模态（secondary modalities）。

对于主要模态，作者假设其数据点分布在一个多维空间中，其距离由欧氏距离（Euclidean distance）定义。对于次要模态，Schema非常灵活，允许使用任意的距离度量或核函数，这使得它可以方便地整合类别标签、空间密度、发育时间等非数值型数据。

Schema的目标是学习一个缩放变换（scaling transform） $w$，来对主要模态的每一个特征进行重加权。这个变换的目标是，使得变换后主要模态的距离，与所有次要模态的距离的皮尔逊相关性（Pearson correlation）之和最大化。

最关键的是，这个优化过程是带约束的：变换后主要模态的距离，与原始主要模态的距离的相关性，必须高于一个预设的阈值 $s$（例如，$s \ge 0.99$）。

\[\max \sum_{j=2}^r \gamma_j \text{Corr}(\rho^*(w), \rho_j) \quad \text{s.t.} \quad \text{Corr}(\rho^*(w), \rho_1) \ge s\]

这个约束起到了一个强大的正则化（regularization）作用，它确保了在借鉴次要模态信息的同时，不会破坏主要模态自身的高质量信息，从而有效防止了对噪声的过拟合（overfitting）。

2.2 二次规划优化 (Quadratic Programming Optimization)

作者巧妙地将上述优化问题，转化为了一个可以被高效求解的二次规划（Quadratic Programming, QP）问题。

作者证明了，两个距离度量之间的协方差（Covariance）是关于变换权重 $w$ 的线性函数，而方差（Variance）是关于 $w$ 的二次函数。

\[\text{Cov}(w, \rho_l) = (\dots)^T w, \quad \text{Var}(w) = w^T (\dots) w\]

通过将最大化相关性问题，近似为最大化协方差和最小化方差，作者成功地将原始问题构建成了一个标准的QP形式：

\[\max \left( \sum_{j=2}^r \gamma_j \text{Cov}(w, \rho_j) - \alpha \text{Var}(\rho^*(w)) - \lambda \|w-1\|^2 \right)\\ \text{s.t.} \quad \text{Cov}(w, \rho_1) \ge \beta, \quad w \ge 0\]

这个QP问题的解 $w^$，是一个向量，其每个元素对应于主要模态的一个特征。$w^$ 中值越大的元素，代表其对应的特征在协调所有模态的过程中越重要。因此，$w^*$ 直接提供了关于哪些特征是跨模态共识的关键的可解释性信息。

Schema通过这种优雅的数学框架，将复杂的多模态整合问题，转化为了一个可高效求解、且结果可解释的优化问题。

3. 实验分析

作者通过四个具体的生物学案例，展示了Schema的通用性、有效性和可解释性。

3.1 实验一：整合RNA-seq与ATAC-seq进行细胞类型推断

在一个包含11,296个小鼠肾脏细胞的数据集上，作者使用Schema整合RNA-seq（主要模态）和ATAC-seq（次要模态）数据，来进行细胞类型聚类。

3.2 实验二：融合时间信息以增强发育轨迹可视化

在一个果蝇神经元衰老的数据集上，作者使用Schema将RNA-seq（主要模态）与细胞的真实年龄（次要模态）进行融合。

3.3 实验三：结合空间信息进行差异表达分析

在一个小鼠小脑的Slide-seq空间转录组数据集上，作者发现颗粒细胞在组织中存在高密度和低密度两种空间分布模式。作者利用Schema来识别在这两种不同空间密度下差异表达的基因。

3.4 实验四：整合功能数据以分析T细胞受体

为了展示其处理非基因表达数据的通用性，作者在一个包含T细胞受体（TCR）序列和其对44种配体的结合特异性数据上，使用Schema来识别TCR的CDR3区中，哪些位置和氨基酸残基对结合特异性至关重要。

这个实验完美地展示了Schema的灵活性，它能够通过定义合适的距离度量，来解决各种不同类型的生物学问题。